Chemikálie z prostredia nás sprevádzajú každý deň a môžu prispievať k ochoreniam nervového systému, dýchacej sústavy či srdca. Prednáška ukázala, prečo tradičné epidemiologické a biomonitoringové štúdie samy osebe nestačia a ako im môže pomôcť rámec Adverse Outcome Pathways (AOP). Integrovaný prístup s AOP prináša mechanistické dôkazy, skoré biomarkery a lepšiu ochranu verejného zdravia.
Chemikálie okolo nás a limity ľudských štúdií
V každodennom živote sme vystavení ovzdušiu znečistenému jemnými časticami, ťažkým kovom, pesticídom a zložkám spotrebných výrobkov, napríklad bisfenolom. Látky do tela vstupujú vdýchnutím, potravou a vodou alebo cez kožu. S expozíciou sa spájajú neurologické a respiračné choroby vrátane astmy a rakoviny pľúc, ale aj kardiovaskulárne a pečeňové ochorenia. Spektrum účinkov je široké a často sa rozvíja pomaly.
Epidemiologické štúdie hľadajú súvis medzi expozíciou a zdravotnými následkami cez biomarkery účinku, teda merateľné biologické, fyziologické či behaviorálne zmeny. Ich slabinou je, že zvyčajne prinášajú len slabý dôkaz príčinnosti, pretože mechanizmus zostáva nejasný. Ľudský biomonitoring zas poskytuje údaje o vnútornej dávke a biomarkeroch expozície aj účinku, no často ide o nešpecifické ukazovatele viazané na neskoré štádiá chorôb. Tieto obmedzenia komplikujú účinnú ochranu verejného zdravia.
AOP ako most medzi expozíciou a následkom
Adverse Outcome Pathway je koncepčný rámec, ktorý usporiada existujúce poznatky do postupnosti krokov od prvotnej molekulovej udalosti po nepriaznivý výsledok na úrovni populácie. Začína sa molekulárnym iniciačným dejom, nasledujú merateľné kľúčové udalosti na bunkovej či tkanivovej úrovni a končí sa klinicky relevantným následkom. Takáto „mapa“ spája jednotlivé dôkazy a robí mechanizmus zrozumiteľným. Umožňuje tiež jasnejšie pomenovať, čo treba merať.
Keď sa epidemiologické údaje prepoja s AOP, zlepšuje sa mechanistické porozumenie a identifikujú sa biomarkery, ktoré sú prediktívne a preložiteľné k nepriaznivému účinku. Následná implementácia týchto biomarkerov do biomonitoringu umožní zachytiť skoré zmeny na molekulárnej či bunkovej úrovni. Zároveň možno určiť prahové koncentrácie dôležité pre hodnotenie a manažment rizika. Výsledkom je cielenejšia regulácia a lepšia prevencia ochorení.
Prípadové štúdie: bisfenol A a srdce pod tlakom
Medzinárodný tím zostavil AOP sieť pre vývojovú neurotoxicitu bisfenolu A, ktorá sa zbieha na spoločnej kľúčovej udalosti: zníženom uvoľňovaní BDNF, dôležitého faktora pre vývoj mozgu. Ako kandidátne biomarkery zvolili metyláciu DNA BDNF a hladiny BDNF v sére a moči. V detskej kohorte merali močové koncentrácie BPA vo veku 9–11 rokov a hodnotili BDNF aj problémy s myslením v adolescencii. Zistili, že detská expozícia BPA je pozdĺžne spojená s metyláciou DNA BDNF a s neskoršími problémami s myslením, čo podporuje použiteľnosť biomarkeru.
Druhá línia prác sa zamerala na kardiotoxicitu: systematické prehľady ukázali, že expozícia PM2,5/PM10, arzénu či olovu súvisí s remodeláciou srdca, ktorá vedie k dysfunkcii ľavej komory. Paralelne vznikol AOP rámec podopretý in vitro a in vivo dôkazmi a prebieha vývoj fyziologického modelu s kardiomyocytmi a multiomickým meraním na hľadanie biomarkerov pre budúci biomonitoring. AOP už dnes pomáhajú spresňovať bezpečné expozičné limity, no zostávajú výzvy: obmedzené pokrytie mechanizmov, účinky zmesí a nízkodávkových, dlhodobých expozícií. Potrebujeme aj kvantitatívne AOP, kľúčové pre ďalšiu generáciu hodnotenia rizika.
